La disfunzione del DNA mitocondriale suggerisce potenziali bersagli terapeutici contro l’infiammazione

La disfunzione del DNA mitocondriale suggerisce potenziali bersagli terapeutici contro l’infiammazione

I mitocondri sono strutture all'interno delle cellule che convertono l'energia dal cibo in una forma utilizzabile dalle cellule. Sebbene la maggior parte del DNA sia racchiusa nei cromosomi all’interno del nucleo, anche i mitocondri hanno una piccola quantità del proprio DNA. Il DNA mitocondriale (mtDNA) contiene 37 geni, tutti essenziali per la normale funzione mitocondriale. Quando il mtDNA rimane al suo posto (all'interno dei mitocondri), mantiene la salute mitocondriale e cellulare. Tuttavia, quando va dove non dovrebbe, può avviare una risposta immunitaria che promuove l’infiammazione.

Ora, gli scienziati e i collaboratori del Salk presso l’Università della California, San Diego (UCSD), hanno scoperto un nuovo meccanismo utilizzato per rimuovere il mtDNA malfunzionante dall’interno dei mitocondri verso l’esterno. Quando ciò accade, il mtDNA viene riconosciuto come DNA estraneo e viene attivato il percorso cellulare utilizzato per promuovere l’infiammazione per liberare la cellula dagli agenti patogeni.

I loro risultati sono pubblicati in Biologia cellulare normale In un articolo intitolato “Lo stress replicativo del DNA mitocondriale attiva una via endosomiale per eliminare i nucleoidi vulnerabili all’attivazione del sistema immunitario innato.“.

Nel loro studio, i ricercatori notano che “la relazione tra mitocondri aberranti e dinamica nucleare, rilascio di DNA mitocondriale e attivazione di cGAS-STING rimane poco chiara. Qui mostriamo che in una varietà di condizioni di stress per la replicazione del DNA mitocondriale e durante l'infezione da HSV-1, Nucleoidi amplificati che rimangono legati al TFAM dai mitocondri.

“Sapevamo che il mtDNA stava fuoriuscendo dai mitocondri, ma non è chiaro come”, ha spiegato Gerald Shadel, Ph.D., autore senior e coautore dello studio, professore e direttore del San Diego-Nathan Trauma Center of Excellence in Basic Cancer Biology. . Invecchiamento e detiene la cattedra Audrey Geisel in Scienze biomediche a Salk. “Utilizzando metodi di imaging e biologia cellulare, siamo in grado di tracciare le fasi del percorso per trasportare il DNA mitocondriale fuori dai mitocondri, che ora possiamo provare a colpire con interventi terapeutici per prevenire, si spera, l’infiammazione risultante”.

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Gli scienziati hanno lavorato per scoprire come il DNA mitocondriale esce dai mitocondri e stimola la risposta immunitaria innata, ma i percorsi precedentemente identificati non si applicavano alle condizioni uniche di stress del DNA mitocondriale che il team Salk stava studiando.

“Abbiamo fatto un enorme passo avanti quando abbiamo visto che il DNA mitocondriale si trovava all’interno di una misteriosa struttura membranosa non appena usciva dai mitocondri – e dopo aver messo insieme tutti i pezzi del puzzle, ci siamo resi conto che la struttura era endosoma”. Ricercatore presso lo Shadle Lab e attuale professore assistente presso l'Università della Virginia. “Questa scoperta alla fine ci ha portato a capire che il DNA mitocondriale veniva scartato e, nel processo, una parte di esso fuoriusciva”.

Il team ha scoperto un processo che inizia con un difetto nella replicazione del DNA mitocondriale che provoca l'accumulo di grumi proteici contenenti mtDNA chiamati nucleoidi all'interno dei mitocondri. La cellula inizia quindi a rimuovere i nucleoidi che bloccano la replicazione trasportandoli negli endosomi. L'endosoma viene sovraccaricato di questi nucleoidi, con conseguente perdita e il DNA mitocondriale viene improvvisamente disassemblato nella cellula. La cellula segnala che il mtDNA è DNA estraneo e avvia il percorso cGAS-STING per rilevare il DNA e causare infiammazione.

“Utilizzando i nostri strumenti di imaging all'avanguardia per esaminare la dinamica mitocondriale e il rilascio del mtDNA, abbiamo scoperto un meccanismo di rilascio del mtDNA completamente nuovo”, ha aggiunto il coautore Uri Manor, Ph.D., ex direttore del Waitt Advanced Biophotonics Core a Salk e attuale. Professore assistente presso l'Università della California. “Ci sono molte domande di follow-up che non vediamo l’ora di porre, ad esempio come altre interazioni tra organelli controllano i percorsi immunitari innati, come diversi tipi di cellule rilasciano il mtDNA e come possiamo indirizzare questo nuovo percorso per ridurre l’infiammazione durante la malattia e invecchiamento.”

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I ricercatori sperano di mappare ulteriormente il percorso della perdita del mtDNA e dell'attivazione immunitaria, comprese le condizioni biologiche necessarie per avviare il percorso e quali effetti a valle potrebbe avere sulla salute umana. I risultati forniscono nuovi bersagli terapeutici per interrompere il percorso infiammatorio e mitigare l’infiammazione durante l’invecchiamento e le malattie, come il lupus o l’artrite reumatoide.

Giustina Rizzo

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